基因疗法在2021年面临的5个问题

3年前，美国食品药物管理局（FDA）批准了第一个遗传性疾病的基因疗法，一种名为Luxturna的盲症疗法，成为基因治疗领域的重要里程碑事件。

从那时起，监管机构又批准了另一种基因疗法，即脊髓性肌萎缩症 (spinal muscular atrophy) 治疗Zolgensma，并为数十家生物技术和制药公司亮起了绿灯，核准进行人体临床试验。遗传药物已经应用在一些疾病的治疗，包括血友病 (hemophilia)，镰状细胞 (sickle cell) 和几种肌肉营养不良症 (muscular dystrophy) 等，新颖的科学技术研究正在进行中。

但是进入2021年，基因治疗领域在一系列监管和临床试验遭受多次挫折后变得不乐观，使该领域面临重大的问题。Piper Sandler的分析师们在9月份写道：“青春期的跌宕起伏正在充分展现”，总结了基因疗法的研究现状。

以下是科学家、药厂和投资者在今年所面临的五个问题。对於希望一次性治疗疾病的患者和家庭来说，如何回答这些问题将非常关键。

最近备受瞩目的挫折是一个警告信号吗？

去年，人们普遍期望FDA批准对A型血友病的基因疗法，但FDA却在去年8月驳回Roctavian的基因治疗，并要求其开发商BioMarin Pharmaceutical提供更多补充数据。

第二天，Audentes Therapeutics有报导称，第三位临床试验的受试者在接受生技公司对罕见神经肌肉疾病进行的实验性基因治疗后死亡；这场悲剧又使基因疗法的安全性回溯至过去的恐慌状态，尽管当前正在接受测试的治疗一般看来是安全的。

不到五个月的时间里，基因治疗领域又遭受了两次挫折。UniQure针对B型血友病的基因疗法试验中发现一位研究志愿者罹患肝癌，该公司正在探讨该患者的肝癌是否是由基因治疗引起的。而药物研发公司Sarepta在披露一项关键研究时漏掉了一项主要研究，使其针对杜兴肌肉营养不良症 (Duchenne muscular dystrophy) 的基因疗法被质疑。

针对这些面临的问题，制药公司都提供了解释和偏向乐观的理由。BioMarin 仍然希望其疗法获得批准；FDA现在已批准Audentes恢复试验；UniQure认为癌症病例不太可能与此基因疗法相关；Sarepta则强调负面的实验数据结果是因为研究设计有所缺失所导致。

但综合起来看，这些事件强而有力地提醒了人们，基因治疗仍面临风险和不确定性。同时，也显示出人们对基因治疗的担忧。例如，FDA拒绝Roctavian上市申请的原因，似乎是担忧血友病患者接受基因治疗的益处会随著时间的流逝而消失；Audentes研究中的死亡案例再次警告了基因疗法的高剂量问题。研究人员长期以来一直在寻找证据，证明在极少数情况下，替换或改变基因可能会导致癌症，尤其是在2000年代初的一项基因治疗研究中，四名婴儿患上了白血病 (leukemia)。而Sarepta的负面发现是令人惊讶的，因为早期所表现的剧烈生物效益，似乎并未对所有病患带来明确的功能改善。

专家们仍然相信基因疗法有其可行性，但是最近发生的事件表明，要实现有效基因疗法的时间可能比预期的要长一些。

FDA 是否提高了标准？

“过程就是产品”，这是基因疗法领域里常说的一句话，因为这是一种研发过程需要遵照非常严格制造标准的复杂疗法。例如，Spark Therapeutics申请批准Luxturna的约6万页报告中，大多数资料都涉及该行业中最重要的化学、制造和控制（CMC）。

对比小分子药物，基因治疗的机制更为清晰。如果单个基因突变导致疾病，那么替换或修复该基因应该会对疾病治疗有很大的益处。美国医疗保健投资银行Chardan的分析师Gbola Amusa说：“基因医学不是工业化的偶然，对比小分子药物，这通常是一个工程问题。”

2020年，FDA一直在密切关注著基因和细胞疗法的生产。在FDA要求提供有关生产制造流程及管控的细节后，Sarepta、Voyager Therapeutics 、Iovance Biotherapeutics和Bluebird bio等公司都被迫延后开发时间表；Amusa补充：“FDA对这些公司说，你必须提高自己的标准。”

转载自：https://www.biopharmadive.com/news/gene-editing-therapy-trends-2021/592951/