基因疗法在2021年面临的5个问题

基因编辑公司的股价是否过热？

Chardan的分析师Geulah Livshits表示，尽管基因疗法遭受了挫折，但2020 年对於旨在编辑基因的疗法来说是“变革性的一年”。CRISPR基因编辑技术已被广泛认为是一项科学突破，并凭藉两位先驱Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier获得诺贝尔化学奖，而得到了更多声誉。

但是这一年，早期的生物技术采用者也取得了重要的进展。例如，Editas Medicine和Intellia Therapeutics在人体内部使用的编辑技术，在CRISPR领域是首创。

CRISPR Therapeutics及其合作伙伴Vertex利用CRISPR编辑干细胞，展示他们的实验性疗法。在两项早期研究中，前10名患有镰状细胞疾病或β地中海贫血（beta thalassemia）的患者治疗效果显著。这些数据是迄今为止最具体的迹象，表明CRISPR的临床应用可以实现其实验室的执行目标。尽管这三家公司的疗法仍处於早期阶段，但它们的进展已经激起了投资者极大的兴趣。

CRISPR Therapeutics，Editas和Intellia的市值总计近250亿美元；Beam Therapeutics是一家使用更精确形式的基因编辑的新创公司，市值接近60亿美元。Beam执行长John Evans说：“基因治疗将发挥重要作用。但是我确实认为，在过去的大约一年中，人们越来越意识到，在可能的情况下，您可能宁愿编辑也不愿意多加一个基因。”

临床试验将证明这一点，但在此之前，随著鉴价值越来越高，基因编辑公司股价的大幅上涨可能无法持续。例如，最近的一些交易金流增长似乎是由一窝蜂一般投资者通过交易所交易基金流动的资金所推动的，而不是来自那些在临床前或临床早期阶段公司中有投资经验的投资者。

Loncar Investments执行长Brad Loncar预测：“他们过度期待其未来性”；他更补充说，许多公司都在瞄准类似疾病的研发，最常见的是镰状细胞和β地中海贫血。

一波新创公司能否发展出更好的载体工具？

为了以功能基因替代有缺陷的基因，科学家们大部分转向应用腺相关病毒(adeno-associated virus, AAVs) 或慢病毒（lentivirus），以将基因安全地递送到细胞中。AAVs通常用於输液治疗，而研究人员从患者体内抽提的细胞，通常会选择慢病毒。

每一类病毒都有优点，但也有明显的缺点。例如，AAVs可以触发某些人原有的免疫防御系统，使这些人不符合基因治疗的条件或不适合进行基因治疗。相比之下，已知慢病毒可以将其DNA直接整合到它们感染的细胞的基因组中——这在某些方面是有效的，但在其他方面是受限的。

在数十年的基因疗法研究中，科学家们发现了调整和修饰这些病毒载体以更好地满足其需求的方法，但是基本的载体工具是相同的。Jim Wilson是基因疗法的先驱，但他的研究曾导致青少年Jesse Gelsinger於1999年去世。去年秋天在STAT会议上对与会人员说，他对病毒载体的缓慢研究进展感到“有些失望”。

随著越来越多的基因疗法进入临床试验，当前病毒载体的局限性变得更加明显。但是，研究的步伐可能正在加快。最近许多旨在建构更好的载体的公司已经启动，包括Dyno Therapeutics和4D Molecular公司，近期在首次公开募股中共筹资2.22亿美元。罗氏（Roche）、萨雷塔（Sarepta）和诺华（Novartis）等大型公司对此也感到兴趣，都与Dyno展开了合作。

同时，在基因编辑中，研究人员正在开发剪切DNA的新方法，而Beam和其他公司则正在全面推进不同的编辑策略。

大型药厂的赌注会有结果吗？

在过去的几年中，制药公司投入了数十亿美元进入基因治疗领域，但几乎没有大型的跨国性药厂开展相关的研究工作。2020年也是如此，拜耳（Bayer）和礼来（Eli Lily）进行了大笔并购，辉瑞 (Pfizer)、诺华、强生 (Johnson & Johnson)、Biogen和UCB进行了一系列较小的投资。CSL Behring以其血浆产品研究而闻名，斥资近十亿美元购买了UniQure最先进的基因疗法，即B型血友病疗法。

在过去的三年中，至少有300亿美元交易涉及生物技术基因或细胞疗法（四笔交易占该值的大部分）。这些交易都遵循有前途和令人信服的科学依据，但最终还是要证明一次性基因治疗可以成为扩大规模及商业化可行性。

许多被并购的公司正在为影响数百或数千人的非常罕见的疾病进行治疗，但仍有少数公司正瞄准更普遍性的疾病，如帕金森氏症 (Parkinson's)。Loncar说：“基因疗法要想达到我们崇高的期望——不仅是投资者，也包含社会——我们必须从这些极罕见的疾病中获得突破。”

在商业上，美国市场几种疗法的绩效喜忧参半。现在由罗氏拥有的Luxturna是一个小众产品。Zolgensma具有更广泛的用途，在其上市的一年半时间里，为诺华赚取了约10亿美元的收入。

同时，来自诺华和吉利德 (Gilead) 的两种细胞疗法一直在努力获得影响力。

基因疗法迄今为止最大的商业测试本应该在今年进行，BioMarin的Roctavian治疗在A型血友病中有望获得批准。FDA出人意料的驳回可能意味著基因疗法在美国将推迟数年之久，但是其定价、支付方式和患者就医方面的挑战仍然十分艰巨。