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  4. 哈佛遗传学团队重要成果:一种联合基因疗法,可治疗多种衰老相关疾病

随著年龄的增⻑,我们的⾝体往往会发展出诸如⼼⼒衰竭、肾衰竭、糖尿病和肥胖等疾病,任何⼀种疾病的出现都会增加发展其他疾病的⾵险。传统药物开发中每种药物只针对⼀种病情,很⼤程度上忽略了衰⽼相关疾病的关联性,进⽽要求患者服⽤多种药物,这增加了副作⽤的⾵险。

114⽇,来⾃哈佛⼤学Wyss研究所和哈佛医学院的研究⼈员在PNAS上发表⽂章表⽰,通过单次基於腺病毒(AAV)的基因治疗,能将3个⻑寿相关基因组合输送给⼩⿏,从⽽显著改善或完全逆转多个与衰⽼相关的疾病。

领导该研究的 George Church 博⼠是哈佛合成⽣物学先驱,同时也是⽣物技术公司 Rejuvenate Bio 的联合创始⼈。Rejuvenate Bio2017年成⽴,⽬标是透过基因疗法逆转衰⽼,公司成⽴之后⼀直默默发展,直到去年通过招募宠物狗参加⼀项治疗⼆尖瓣病变的基因治疗试验引起了⼀些关注。 Church表⽰,公司要利⽤基因疗法让年迈的狗重新恢复⽣机,如果成功,那么下⼀阶段就可以⽤类似的技术让⼈类返⽼还童。

⽽在这项新研究中,Church团队通过⼩⿏实验证明,他们可以利⽤这项技术同时逆转多种与衰⽼相关的疾病。具体来说,该团队研究了3种在衰⽼和特定疾病状态中具有有益作⽤的基因:FGF21、可溶性TGFβR2sTGFβR2)和αKlothoFGF21在代谢和葡萄糖控制中起作⽤;αKlotho是已知的细胞内钙调节因数,在⼼脏和肾脏病理中提供保护作⽤;TGFβ1信号(TGFβR2TGFβ1受体之⼀)在衰⽼相关肥厚性⼼肌病、免疫和细胞外基质形成中起重要作⽤。

由於之前已有研究显⽰,透过基因编辑⽽过度表现这3种基因可以改善⼩⿏的健康并提⾼其寿命,因此,他们假设透过基因疗法向⾮编辑⼩⿏提供这些基因的额外复制,同样可以对抗与衰⽼相关的疾病,并带来健康益处。 研究⼈员使⽤AAV8⾎清型作为运载⼯具为每个基因创建了单独的基因治疗构建体,并将它们分别单独或与其他基因联合注射到肥胖、2型糖尿病、⼼衰竭和肾功能衰竭的⼩⿏模型中,以观察是否具有共同增益的效果。 实验结果显⽰,单⽤FGF21基因治疗可在注射后40天内使⾼脂饮⾷(HFD)⼩⿏的肥胖表现型发⽣完全逆转,且将只接受AAV:FGF21治疗的HFD⼩⿏保留8个⽉,没有观察到任何体重回升。
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系统性AAV联合基因治疗逆转⾼脂饮⾷(HFD)⼩⿏肥胖症状。(A)探索的基因治疗组合⽂⽒图以及所有后续图的颜⾊编码。(B)随著时间的推移,在正常饮⾷(ND)和HFD⼩⿏上注射对照载体AAV:GFP以及在HFD⼩⿏上注射AAV:FGF21AAV:sTGFbR2AAV:αKlotho的单个或所有组合的⼩⿏的重量。(C)接受AAV:FGF21治疗(右)和对照载体AAV:GFP治疗(右)⼩⿏的表型。(DAAV:FGF21治疗对HFD⼩⿏的⻑期影响。(图⽚来源:PNAS

在糖尿病⽅⾯,单独的AAV:FGF21治疗以及与AAV:αKlotho/AAV:sTGFβR2联⽤在不同程度上完全缓解了2型糖尿病表现型,显⽰出葡萄糖反应增强和胰岛素敏感性恢复,可与肝脏中的葡萄糖⽣成不受影响的正常饮⾷(ND)⼩⿏相媲美。

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系统性AAV联合基因治疗逆转HFD⼩⿏的糖尿病症状。(A)禁⾷8 h的⼩⿏的葡萄糖耐量试验。(B)禁⾷6 h的⼩⿏的胰岛素耐量试验。(图⽚来源:PNAS

在肾衰竭⽅⾯,与对照组相⽐,AAV:αKlotho治疗能够防⽌肾髓质坏死和肾⽪质变薄。令⼈惊讶的是,最⼤程度减轻肾纤维化⼩⿏肾髓质萎缩的是AAV:sTGFβR2AAV:FGF21联合应⽤,可使萎缩减少75%
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系统性AAV联合基因治疗减轻⼩⿏单侧尿路梗阻所致肾损害。(A)在第7天进⾏单侧尿路梗阻⼿术的对照组、AAV:αKlothoAAV:FGF21AAV:FGF21+AAV:sTGFbR2治疗组⼩⿏的代表性肾脏染⾊切⽚。(B)不同治疗组肾脏髓质萎缩的量化。(图⽚来源:PNAS

 

最后,单独应⽤sTGFβR2或与其他两个基因中的任何⼀个联⽤的基因治疗可使升主动脉缩窄诱导⼼⼒衰竭⼩⿏的⼼脏功能增强58%

这些结果显⽰FGF21sTGFβR2并⽤可成功地治疗所有4种与衰⽼相关的疾病,从⽽改善健康和⽣存期。然⽽,有⼀个问题是,当这三个基因同时使⽤时,结果反⽽稍差,可能是由於FGF21和αKlotho之间的不良相互作⽤,这仍有待研究。不过,重要的是,该研究⽅法具有良好的优势,即注⼊的基因能与动物的⾃⾝基因组保持分离,不会改变它们的⾃然DNA,也不会传递给后代或在活的动物间传递。

Church说:“在⾮转基因⼩⿏⾝上获得这些结果是将这种治疗发展为⼀种疗法的重要步骤,⽽多种治病基因联⽤有助於缓解由於为每种疾病提供多种单独的基因治疗⽽可能产⽣的免疫问题。这项研究标志著能够有效治疗与衰⽼相关疾病的⼀个⾥程碑,并且也许可以产⽣解决衰⽼问题本⾝的⽅法。” ⽂章的作者之⼀、Rejuvenate BioCEO Donald Ingber博⼠也表⽰:“从病理⽣理学的⾓度来看,靶向⼀个或两个关键基因对多种疾病有治疗作⽤的发现意义重⼤。这种利⽤基因疗法同时治疗多种与衰⽼相关疾病的能⼒,为使衰⽼成为⼀个更易控制的过程提供了⼀条潜在的途径。

来源:医药魔方

(本文转载自生策会:https://ibmi.taiwan-healthcare.org/news_detail.php?REFDOCTYPID=0o4dd9ctwhtyumw0&REFDOCID=0q0zlyav889n8q0d&PageNO=4)

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